Стрессовый белок в фибробластах может стать хорошей мишенью для будущих лекарств от рака
Белок стресса, который сверхактивен во многих типах опухолевых клеток, также играет ключевую роль в клетках, поддерживающих опухоль, называемых фибробластами, и может стать хорошей мишенью для будущих методов лечения рака, предполагает исследование исследователей из Медицинской школы Перельмана при университете Пенсильвании.
Исследователи, результаты которых опубликованы в журнале Nature Cell Biology , в экспериментах с мышами, моделирующими рак поджелудочной железы и меланому, обнаружили, что стрессовый белок, известный как ATF4, позволяет фибробластам поддерживать рост опухоли, способствуя образованию обслуживающих опухоль кровеносных сосудов. Исследователи обнаружили, что удаление ATF4 в фибробластах серьезно нарушило образование новых сосудов, поддерживающих опухоль, а также рост опухоли, не причинив значительного вреда мышам.
«Наши результаты показывают, что ингибирование ATF4 может работать против многих типов рака, и сейчас мы активно используем эту стратегию», — сказал старший автор исследования Константинос Куменис, доктор медицинских наук, профессор исследовательской онкологии Ричарда Х. Чемберлена в отделении радиационной онкологии. в Пенне. «Каждая опухоль, которую мы изучали, активирует ATF4».
Первым автором исследования, который выполнил большую часть экспериментов, был Иоаннис Вергинадис, доктор философии, старший научный сотрудник и адъюнкт-профессор в лаборатории Кумениса.
ATF4 вырабатывается в клетках как часть широкого ответа на стрессы, такие как лишение кислорода или питательных веществ. Он работает как главный переключатель для активности сотен генов, которые помогают клеткам пережить эти стрессы. Как показали в последние годы лаборатория Кумениса и другие, многие типы опухолей полагаются на эту стрессовую реакцию, связанную с ATF4, чтобы выжить, несмотря на серьезные стрессы, которые они сами себе создают своим быстрым ростом.
Исследователи начали новое исследование с создания мышей, у которых ген ATF4 мог быть удален по всему телу в любое время. Они обнаружили, что если они удалили ATF4 до или даже после того, как у мышей начался рост опухолей, рост опухолей и их способность распространяться на отдаленные органы были значительно нарушены. Затем ученые использовали мощный и относительно новый метод, называемый секвенированием РНК одиночных клеток, чтобы изучить влияние делеции ATF4 на все типы клеток в опухоли — и наблюдали поразительно большое влияние на популяцию поддерживающих опухоль клеток, называемых раковыми. ассоциированные фибробласты (CAF).
Фибробласты являются опорными клетками, которые существуют практически во всех органах, вырабатывая ключевой структурный белок коллаген, способствуя образованию новых кровеносных сосудов и в целом помогая в восстановлении и поддержании тканей. Многие типы опухолей кооптируют близлежащие фибробласты, переключая их в режим CAF, в котором они в основном поддерживают опухоль. Тем не менее, исследователи заметили, что у мышей с дефицитом ATF4 в CAF часто отсутствовали обычные маркеры активации, и они были дефектны в выработке коллагена и секретирующих молекул, которые способствуют росту новых сосудов. В результате уровни коллагена и кровеносных сосудов, снабжающих опухоль, были значительно снижены в опухолях мышей, что привело к массовой гибели опухолевых клеток.
Когда ученые удалили ATF4 только в фибробластах, они увидели эффект замедления роста опухоли, почти такой же сильный, как и при полном удалении ATF4. И когда исследователи добавили нормальные фибробласты, содержащие ATF4, к мышам с дефицитом ATF4, эффект замедления роста делеции ATF4 был в значительной степени изменен.
«Эти результаты показывают, что поддержка ATF4 опухолей в значительной степени опосредована CAF», — сказал Вергинадис.
Подчеркивая возможную значимость своих результатов для рака человека, исследователи обнаружили, что в опухолевой ткани пациентов с раком поджелудочной железы и меланомой наблюдается значительная корреляция между маркерами активности ATF4 и маркерами выработки коллагена. Более того, в случаях меланомы более высокая выработка коллагена коррелировала с худшим прогнозом.
Исследователи надеются, что нацеливание на ATF4 не будет иметь неприемлемых побочных эффектов, поскольку мыши, у которых ген был удален во взрослом возрасте, показали лишь умеренную и временную потерю веса и другие незначительные аномалии.
«В целом ATF4 кажется привлекательной мишенью для рака», — сказал Куменис. «Препарат, который ингибирует его, заблокирует его проопухолевый эффект не только в опухолевых клетках, но и в фибробластах, связанных с раком, поэтому он должен нанести двойной удар по опухоли. Но до этого еще несколько лет». «
Лаборатория Кумениса в настоящее время работает над разработкой ингибиторов ATF4, которые можно было бы протестировать в дальнейших исследованиях на животных и, в конечном итоге, на больных раком человека.
Исследование было поддержано Национальным институтом здравоохранения (P01 CA165997, 1R01CA268597, P01 CA217805, UL1TR001878).
Короткий URL: https://nexusrus.com/?p=131063
Добавил: